建安二十年刘备攻取了益州，孙权曾派吕岱前往探查，据吕岱称刘备在这次战役中损失近半。刘备兵力严重不足，休整了不到三年就开始北伐。
这是因为曹操当时代汉进程加快，已经当魏王了，曹操提高自己地位对抗刘备、孙权势力的扩张，曹操虽然不承认孙刘的代理职务，但是挟天子的作用下降，被曹操任命为左将军的刘备竟自称代理大司马，被任命为会稽太守的孙权也自称代理车骑将军，统治地盘也扩充与曹操分庭抗礼。
在建安二十二年刘备就派马超、张飞、吴兰屯下辩准备北伐，曹操才后悔没有采纳司马懿在平定汉中时的策略，导致刘备北伐。在建安二十三年许昌事变后，刘备正式北伐，按照隆中对分两路进行，曹操派曹洪去防御马超、张飞，派曹仁去防御关羽。但是刘备北伐出师不利，吴兰在正月首先被曹洪击败，三月马超、张飞攻打汉中配合刘备在阳平关的攻势，刘备派吴兰、雷同攻武都，吴兰被武都的氐王强端击败，全军覆没。
在建安二十三年刘备在阳平关与夏侯渊的相持近一年，东线了关羽与曹仁也是多次交锋，关羽还被庞德射伤，宛城爆发反曹事变。关羽和曹仁也在襄樊地区对峙。由于刘备兵力不足，又按照隆中对分兵北伐，造成两线都进展缓慢。直到建安二十四年情况才有所转机，在西线首先是正月夏侯渊被杀，刘备攻入汉中，东线由于曹仁回军攻宛城，关羽攻占襄阳，但是曹仁平定宛城后重新在
泛舟绝迹，登峨眉之巅，从仙人做逍遥游。
樊城与关羽相持。三月曹操亲自前往阳平关攻打刘备主力，刘备占据险要防御，双方再次相持。五月曹操退兵，把汉中百姓都迁走，刘备攻占汉中。曹操留驻长安，派于禁前
往支援关羽，刘备自立为汉中王、大司马。因为建安二十二年曹操与孙权议和，所以在刘备北伐时，孙权没有北上配合，而是采取观望态度。曹操在汉中称那里为天狱，视为鸡肋，对刘备采取的消耗战、防御战无计可施，最终决定放弃汉中，缩短运输线，防御关中。
刘备虽然占领了汉中，但因为兵力不足，不敢去关中与曹操主力作战，也停止了西线北伐。刘备攻打凉州、汉中的两个战役，一个失败，一个惨胜，攻入关中的战略目标没有实现。凉州战役表明少数民族武装在三国时期开始发挥关键作用，武都氐强端自立，打败了吴兰对凉州的攻击，固然有刘备因兵力不足，把马超、张飞调往汉中的原因，也同刘备不重视民族政策有关。
强端割据武都长达十多年，在司马懿守关中时和氐王苻双归降了司马懿。东线因为暴雨的原因，使关羽取得胜利，俘虏曹军三万，形势对蜀军有利，河南义军都响应，曹操准备迁许都。刘备还派刘封、孟达攻占了上庸，曹魏黄河以南形势危急。曹操放弃汉中已经是失策，又要迁都更是危险，幸好司马懿等人劝阻，司马懿发现了隆中对最大的弱点，指出孙刘联盟的危机，建议联孙。
在隆中对制定两路北伐战略时，就注定了兵力不足会造成荆州防御空虚，那里又是孙权集团必争的，孙刘双方都要攻占荆益，仅仅因为曹操威胁才联手，孙权绝不会坐视刘备同时控制荆益两地。刘备在自立汉中王时又立吴氏为王后，抛弃了孙夫人，加上关羽的失误，最终使孙权同意和曹操联合。孙权派吕蒙、陆逊攻占荆州，关羽在樊城多次要求上庸的刘封、孟达支援都被拒绝，曹操又亲自率军到洛阳，增援樊城，最终导致关羽兵败。至此刘备北伐遭到失败，隆中对战略终结。
刘备北伐是执行隆中对的最后步骤即两路北伐，也是隆中对战略最后的尝试，结果也是最终确立了三国并存的局面，中国近一半的领土从此被三分，刘备北伐的失败也标志着复兴汉室的失败，不久曹操病逝，曹丕即位，开始了三国时代。
这次战争的结果也使士族在中国的地位增强，不仅在江东是士族统治，在北方曹魏士族的地位也加强，在西南蜀国士族也成为统治集团核心，在三国都有上升取代豪强的势头。建安二十五年曹丕即位后不听司马懿劝告放弃了襄樊和汉水以南领土，这里被孙权派陈邵占领。曹丕任命贾诩、王朗、华歆为三公，司马懿任督军御史中丞，督查军队和百官，代表中小地主阶级的士族地位上升。
不久苏则攻占凉州，孟达、申耽归降，曹魏控制了上庸。这时在全国六大地区中，曹魏直接控制中原，受到了东北、东南地方政权的支持，北方和西域也中立，尤其是控制上庸，解除了洛阳、长安的直接威胁后，完全具备了代汉的条件，曹丕在220年11月称帝代汉，营建洛阳宫，迁都洛阳。
刘备在此时又开始执行隆中对的避曹方针，执意攻打孙权，不再北伐。黄初二年初，曹丕接受司马孚怀远九服蛮夷、和好孙权的政策，又派曹仁、徐晃打败陈邵，收复了襄樊，同时加封孙权吴王，鼓励他同刘备作战。他对士族掌握兵权也忌惮，把九州重新改为十四州，削弱士族影响，还解除了司马懿督军的职务，改任尚书仆射，变成文官。黄初三年司马孚策略成功，曹魏与西域联通，孙权打败刘备后不送人质，曹丕不攻刘备征讨孙权失败，再次让士族统兵。
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