章武元年（221年）七月，刘备不顾诸葛亮、赵云等绝大多数臣僚、将领的规谏，亲率蜀军七万多人，以为义弟关羽报仇为名，孤注一掷地对吴国发动了大规模的进攻。东吴名将陆逊以“积极防御”的策略，历时一年的坚守，后发制人，“火攻蜀军连营”，在夷陵重创蜀军主力。刘备见全线崩溃，逃往夷陵西北马鞍山，命蜀
军环山据险自卫。陆逊集中兵力，四面围攻，又歼灭蜀军数万之众。至此，蜀军溃不成军，大部死伤和逃散，车、船和其他军用物资丧失殆尽。刘备乘夜突围逃遁，才得以摆脱追兵，逃入永安城中（又叫白帝城，今重庆奉节东）。次年四月，刘备恼羞于夷陵惨败，一病不起，临终前将刘禅托付给诸葛亮、李严等蜀汉重臣，令其辅佐新帝兴复汉室，随后就亡故于白帝城，史称“永安托孤”。刘备逝世后，太子刘禅继位，紧尊父命，封诸葛亮为武乡侯，开设官府办公。此时，南中地区因刘备大败而乘机叛乱，曹魏、东吴两国也虎视眈眈，蜀汉政权岌岌可危。据《诸葛亮集》记录，魏司徒华歆、司空王朗和尚书令陈群等人就曾写信劝降诸葛亮，欲让其举国称蕃。然而，诸葛丞相不为所动，在领益州牧后，政事上的大小事务，均亲自细心决断，国内政事随之也有了起色。同时，诸葛亮认为，君主刚刚辞世，国家根基不稳，不宜发兵征讨中南叛军，转而采取外交手段，派邓芝及陈震出使东吴重新缔结联盟，消除了南中叛军的外部支援。建兴三年（225年）春，诸葛亮见时机成熟，亲自
扬汤�狗校蝗缛バ�;溃痈虽痛，胜于养毒。 ----罗贯中
率军南征，深入不毛之地讨伐雍贻、孟获，并采取参军马谡的建议，以攻心为主，分化瓦解对手，先打败雍贻军，再七擒七纵孟获，至同年秋，平定了南中地区的所有乱事，并获得一定的兵源补充。在诸葛丞相的不惜努力下，蜀汉帝国实力也有所恢复，逐渐摆脱了夷陵兵败的阴影。建兴四年（226年），诸葛亮统领蜀汉大军进驻汉中，开始大规模训练士卒，积极筹备北伐曹魏。同年，曹魏文帝曹丕病故，曹睿即位，是为明帝。诸葛亮见时机成熟，上书《出师表》给刘禅，陈述出师北伐的原因，表明自己统一中原的希望，开始了自建兴六年至十二年五次北伐的序幕。《三国演义》中的“六出祁山”似乎有些不妥，史实中，诸葛亮前后出师北伐共有五次，只有第一次和第四次是取道岐山的。其中，以第一次北伐机会最佳，也最值得后人所研究与回味。
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