建安十四年秋，孙权派鲁肃来讨荆州。刘备、诸葛亮答应取得西川后归还。当时，刘备的甘、糜二夫人已相继去世。周瑜出以招亲之计，想借此囚禁刘备索讨荆州。赵云陪同刘备往南徐同孙权之妹孙夫人成了亲，随后又依诸葛亮之计，让孙夫人陪同刘备去江边祭祀，趁机逃回荆州。周瑜大怒，决心要取荆州，他骗刘备，说愿代取西川以换荆州。诸葛亮将计就计，大败周瑜。结果周瑜终因不能取荆州而气死。孙权任鲁肃为都督，总领兵马;庞统弃吴投奔刘备，被用为副军师。
刘备以助刘璋协防汉中张鲁为名进兵西川，然则出师不利折了庞统。诸葛亮从荆州起兵增援，临行嘱托关羽东联孙权、北拒曹操，关羽不以为然。入川途中，张飞所向劈泥，义释严颜，打开了西川的门户，不久，刘备攻入西川，占领成都，领益州牧。孙权向关羽索还荆州，关羽拒绝。孙权决定攻打荆州，但因闻知曹操要攻东吴，才未发兵。当曹操准备出兵之时，献帝与伏皇后密议，准备诛杀曹操。事泄，伏皇后三族被灭，举国震惊。
建安二十一年，曹操晋封魏王，在邺郡建造魏王宫。
刘备为保西川，出兵攻打汉中。老将黄忠从法正计斩夏侯渊于定军山。建安二十四年，汉中被攻克，刘备自立为汉中王，诸葛亮为军师，关羽、张飞、赵云、马超、黄忠为五虎大将。曹操大怒，要取汉中。司马懿献计，劝曹操联合东吴攻取荆州以打击刘备，曹操采纳。于是孙权以吕蒙为大都督，同曹军合击关羽，关羽被射伤。华佗为关羽刮骨疗毒。治伤之后，关羽水淹七军攻取樊城，不料吕蒙却乘虚白衣渡江夜袭荆州。关羽率军往夺荆州，但士卒皆无战心，关羽大败，退守麦城。孙权派诸葛瑾劝降，关羽不从，弃麦城往西川撤退，路遇伏兵，关羽被擒。孙权斩了关羽首级，派人送与曹操。曹操厚葬关羽于洛阳，追封荆王。